Síndrome de Down

Aplicación alelo-específica de tecnología CRISP-Cas9 para anular el cromosoma 21 extra en células trisómicas

El silenciamiento o la desaparición del tercer cromosoma 21, cuya presencia en el núcleo de las células es origen de las anomalías que son propias del síndrome de Down (SD), es el método que, definitivamente y por completo, ”curaría” el SD.

El primer intento experimental, realizado en células trisómicas obtenidas y aisladas de tejidos de una persona con SD, fue descrito en el año 2013 cuando el grupo dirigido por la Dra. Jeanne B. Lawrence descubrió que el tránsito XIST (un ARN de larga longitud que, en situaciones fisiológicas, inactiva a uno de los dos cromosomas X presentes en las células de la mujer), era capaz también de destruir uno de los tres cromosomas 21 cuando era inyectado convenientemente a una célula trisómica 21. Ver: https://www.downciclopedia.org/genetica/novedades-en-genetica-del-cromosoma-21/2649-articulo-12-julio-2013.html  

Acaba de ser publicado (febrero, 2025) un estudio en el que un equipo de investigadores japoneses demuestra la eficacia de un nuevo método para anular secuencias de ADN del cromosoma 21, e incluso de destruirlo por completo: la aplicación de la técnica CRISPR-Cas9. El estudio ha sido realizado también en células aisladas de sujetos con trisomía 21 (1).

El método consiste esencialmente en identificar mediante un ARN, que actúa a modo de guía, el segmento de ADN cromosómico que se quiere modificar. Al ARN se asocian proteínas Cas (nucleasas), y dirige su trabajo como tijeras moleculares que cortan el ADN en el sitio eligio. A continuación, se procede a silenciar el gen que nos interesa, o repararlo, o transformarlo con otro segmento modificado de ADN.

El estudio del equipo japonés consta de varias etapas. En primer lugar, identificó el origen del tercer cromosoma 21 presente en las células: si es materno (lo más frecuente) o paterno. Porque, aunque ambos son muy similares en la composición y secuencia de sus genes, puede haber pequeñas diferencias entre ellos; y de lo que se trata es de anular uno de los duplicados., sea el materno o el paterno.

Una vez conocido el origen de la duplicación, se dirigió la técnica CRISPR-Cas9 hacia uno de los cromosomas duplicados, a los que aplicó más de 50 herramientas CRISPR-Cas9. De ese modo consiguió cortar el cromosoma 21 extra en numerosos fragmentos hasta conseguir su total destrucción. Es decir, restituyó la normalidad cromosómica en las células trisómicas al tener tan solo un cromosoma 21 materno y otro paterno.

La aplicación de elementos capaces de inhibir la reparación que normalmente trata de restaurar una fragmentación, aceleró el proceso destructivo del cromosoma. Finalmente, el estudio demostró que la técnica utilizada no solo era útil para destruir el cromosoma 21 extra en células madre pluripotentes sino también en células ya diferenciadas, tanto en fase de división celular como en fase de reposo.

La brillantez de estos hallazgos es incuestionable y abre nuevas perspectivas. Pero son también incuestionables las enormes dificultades técnicas para reproducir esta serie de actuaciones in vitro a situaciones in vivo, que redunden en la supresión real del cromosoma 21 extra en el ser humano, sea total o parcialmente.

(1) Hashizume, R., Wakita, S., Sawada, H., Takebayashi, S., Kitabatake, Y., Miyagawa, Y., Hirokawa, Y.S., Imai, H., Kurahashi, H. (2025). Trisomic rescue via allele-specific multiple chromosome cleavage using CRISPR-Cas9 in trisomy 21 cells. PNAS Nexus, 2025, 4. pgaf022. https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgaf022