Nuevo gen implicado en los problemas de aprendizaje en el SD

CENTRO DE REGULACIÓN GENÓMICA
BARCELONA

NUEVO GEN POSIBLEMENTE IMPLICADO EN LOS PROBLEMAS DE APRENDIZAJE EN EL SÍNDROME DE DOWN

 

El grupo liderado por la Dra. Mara Dierssen y el Dr. César Sierra han publicado en la revista Molecular Psychiatry un estudio de investigación en el que muestran la posibilidad de que un nuevo gen hasta ahora no considerado, el Snhg11, participe en las alteraciones de memoria y aprendizaje que se observan en el síndrome de Down.

Durante años, el foco sobre el genoma ha estado centrado en los genes codificadores de proteínas, que constituyen alrededor del 2% del genoma. El resto es considerado como ‘materia oscura’, incluidos amplios segmentos de secuencias de ADN no codificante que no producen proteínas; pero que están siendo reconocidos cada vez más por su papel en la regulación de la actividad de los genes, en su influencia sobre la estabilidad genética y en su contribución a complejos rasgos y enfermedades.

El Snhg11 es un gen hallado en esta ‘materia oscura’. Se trata de una larga cadena de ARN no codificante, un tipo especial de molécula de ARN que es transcrita a partir de ADN pero que no codifica proteína. Los ARNs no codificantes son reguladores importantes de procesos biológicos normales, y cuando se expresan de manera anormal se piensa que contribuyen al desarrollo de enfermedades humanas, como puede ser el cáncer. Este estudio constituye la primera evidencia de que un ARN no codificante juega un papel crítico en la patogenia del síndrome de Down.

Las personas con síndrome de Down tienen problemas de memoria y aprendizaje, anomalías que han sido asociadas a alteraciones observadas en el hipocampo, una región del cerebro implicada en la formación del aprendizaje y la memoria.

Hemos comprobado que el gen Snhg11 se encuentra particularmente activo en el giro dentado, una región del hipocampo que es crucial para el aprendizaje y la memoria y una de las pocas regiones donde las neuronas se están reproduciendo continuamente a lo largo de la vida. Hemos hallado que la expresión anormal de Snhg11 provoca una reducción de la neurogénesis y una alteración de la plasticidad, que posee un papel directo en la memoria y el aprendizaje, lo que indica que puede jugar un papel clave en la fisiopatología de esta discapacidad intelectual.

El estudio analizó el modelo de hipocampo en modelos de ratón con composición genética similar a la del síndrome de Down humano. El hipocampo contiene muchos tipos diferentes de células, y el estudio se dirigió a comprender de qué modo la presencia de un cromosoma extra 21 afecta a estas células.

Aislaron núcleos provenientes de las células cerebrales y utilizaron una técnica llamada secuenciación del ARN nuclear para detectar qué genes son activos en cada célula. Observaron especiales resultados en el giro dentado del hipocampo, en cuyas células se apreció una importante reducción en la expresión del gen Snhg11. La misma reducción en los niveles de Snhg11 se apreció en los mismos tipos de tejido de cerebros humanos con trisomía 21, obtenidos postmortem.

Para comprender los efectos de la reducción de la expresión de Snhg11 sobre la cognición y la función cerebral se provocó experimentalmente una reducción de la actividad del gen en ratones sanos. El intenso descenso provocado en los niveles de Snhg11 redujo la plasticidad sináptica observada mediante estudios de la potenciación a largo plazo, una propiedad que asegura el reforzamiento o el debilitamiento de las conexiones neuronales a lo largo del tiempo. La plasticidad sináptica es crucial en el desarrollo de la memoria y el aprendizaje. Se redujo también la capacidad del ratón para crear nuevas neuronas. Se hicieron pruebas conductuales en los ratones, y se observó que la reducción de Snhg11 en los ratones normales mostraban problemas de memoria y aprendizaje similares a los observados en los modelos de síndrome de Down, lo que sugiere que el gen Snhg11 regula la función cerebral.

El gen Snhg1 ha sido previamente asociado a la proliferación celular en diferentes tipos de cáncer. Se trata ahora de analizar los mecanismos implicados en esta acción sobre las células del giro dentado y explorar si hay otros genes que impliquen ARNs largos no codificantes que puedan contribuir a diversos tipos de discapacidad intelectual.

 Descubre cómo el nuevo gen Snhg11 podría influir en las alteraciones de memoria y aprendizaje en el síndrome de Down

Actividad del gen Snhg11 (en rojo) mostrada en la región del giro dentado en el hipocampo de ratones.