Síndrome de Down

GnRH y cognición en el síndrome de Down

GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome

2 SEPTEMBER 2022 • VOL 377 ISSUE 6610.
Science 377, eabq4515 (2022). DOI: 10.1126/science.abq4515

Maria Manfredi-Loza, Valerie Leysen, Michela Adamo, Isabel Paiva, Renaud Rovera, Jean-Michel Pignat, Fatima Ezzahra Timzoura, Michael Candlish, Sabiha Eddarkaoui, Samuel A. Malone, Mauro S. B. Silva, Sara Trova, Monica Imbernon, Laurine Decoster, Ludovica Cotellessa, Manuel Tena-Sempere, Marc Claret, Ariane Paoloni-Giacobino, Damien Plassard, Emmanuelle Paccou, Nathalie Vionnet, James Acierno, Aleksandra Maleska Maceski, Antoine Lutti, Frank Pfrieger, S. Rasika, Federico Santoni, Ulrich Boehm, Philippe Ciofi, Luc Buée, Nasser Haddjeri, Anne-Laurence Boutillier, Jens Kuhle, Andrea Messina, Bogdan Draganski, Paolo Giacobini, Nelly Pitteloud, Vincent Prevot.

La revista Science acaba de publicar un extenso y complejo artículo científico en el que colaboran numerosos autores de varios países: tratan de demostrar que la aplicación adecuada (pulsátil) en el cerebro de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH) mejora algunos rasgos propios de las personas adultas con síndrome de Down, incluidos ciertos aspectos de su capacidad cognitiva. Su aplicación podría servir para contrarrestar en algún grado la evolución de estas personas hacia la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes. Existen en el hipotálamo de los mamíferos, incluida la especie humana, conjuntos de neuronas que liberan y vierten sus neurotransmisores (llamados hormonas hipotalámicas liberadoras) a la eminencia media y desde ahí estimulan la producción en la hipófisis de importantes hormonas que se desparraman por la circulación e influyen selectivamente sobre sus respectivos órganos diana. Vayan algunos ejemplos: la hormona hipotalámica liberadora TRH actuará sobre la hipófisis para que ésta libere la hormona TSH, la cual actuará sobre la glándula tiroides para que segregue tiroxina. La hormona hipotalámica liberadora de corticotropina (CRH) actuará sobre la hipófisis para que ésta produzca y libere la ACTH que influirá últimamente sobre la glándula suprarrenal para que produzca el cortisol. Pues bien, la GnRH objeto de este trabajo es la hormona hipotalámica estimulante de gonadotropinas que promueve en la hipófisis la liberación de las gonadotropinas, las cuales actuarán sobre el ovario en la mujer y el testículo en el varón, promoviendo, respectivamente, la secreción de estrógenos/progesterona y testosterona.

Pero ya desde hace años se ha ido comprobando que muchas de estas hormonas hipotalámicas no sólo actúan sobre la hipófisis sino que las neuronas que las producen emiten también sus ramificaciones que proyectan a diversos centros del sistema nervioso central, en donde liberan su producto que adquiere entonces un papel claramente neurotransmisor. Es decir, sus acciones van más allá de las estrictamente hormonales para incorporar funciones sobre la conducta, la capacidad cognitiva en sus diversas dimensiones, el estado de ánimo, las emociones, etc.

Centrándonos en la GnRH. Los autores del presente trabajo consideran que el sistema GnRH interviene en ciertos aspectos de la cognición, como es la memoria dependiente de hipocampo, actividad que está alterada en el síndrome de Down, así como en el olfato (algo insuficientemente estudiado en el síndrome de Down). Con este motivo, han analizado el comportamiento y situación del sistema cerebral GnRH en un modelo de ratón para el síndrome de Down, como es el ratón Ts65Dn. Este modelo es uno de los muchos que ya se han elaborado. Los autores han demostrado en este modelo que, en efecto, a lo largo de su vida, el sistema GnRH va perdiendo presencia (estudios morfológicos) y eficacia (estudios funcionales): sus neuronas y proyecciones disminuyen en los ratones adultos, así como su capacidad de un cierto tipo de memoria que va también declinando. El olfato va también disminuyendo. El trabajo de investigación profundiza en los mecanismos por los que esto puede ocurrir, incluidos los que afectan a la triplicación de ciertos genes propios del cromosoma 21 humano que también se encuentran triplicados en el ratón Ts65Dn.

El paso siguiente fue comprobar si la aplicación exógena de GnRH es capaz de revertir estas deficiencias. Para ello aplicaron intracerebralmente, mediante “bombas” y de manera pulsátil, soluciones de GnRH al ratón Ts65Dn. Observaron que el olfato mejoraba y que un determinado test de memoria también mejoraba.

Su primera conclusión fue, pues, que el sistema GnRH cerebral va perdiendo calidad y función a lo largo de la vida en uno de los modelos murinos de síndrome de Down, y que eso puede explicar en parte el deterioro que se observa a lo largo de la edad en las personas con síndrome de Down.

El obligado corolario es: ¿ocurre esto también en los seres humanos con síndrome de Down?

Para analizar este punto, inyectaron intracerebralmente y de manera pulsátil durante 6 meses soluciones de GnRH a 7 varones adultos con síndrome de Down a la dosis de 75 ng/kg, por pulso cada 2 hr. El estudio fue abierto, sin controles ni placebo. Su función cognitiva fue valorada  por el Montreal Cognitive Assesesment y se analizaron la resonancia magnética  y la funcional en reposo. El tratamiento en estos pacientes no mejoró el olfato, pero en 6 de los 7 mejoró de manera variable algunas funciones cognitivas (función visoespacial, alguna función ejecutiva y la atención) pero no la memoria episódica), así como la conectividad cerebral.

Comentario (Down21)

Aspectos a considerar.

1. Hay una hipótesis, en principio plausible mientras no se demuestre lo contrario: la posible acción positiva del sistema cerebral GnRH sobre la cognición (además de las conocidas acciones propiamente endocrinas). El estudio en cuestión trata de confirmar esa hipótesis. Y al mismo tiempo, demostrar el beneficio que podría reportar a las manifestaciones de discapacidad cognitiva en las personas con síndrome de Down.
2. El estudio preclínico se centra en el ratón Ts65Dn. Es uno de los varios modelos murinos de síndrome de Down. Ha sido el más utilizado hasta ahora pero dista de ser el modelo perfecto (Ver: Klein JA y Haydar TF (2022) Neurodevelopment in Down syndrome: Concordance in humans and models. Front. Cell. Neurosci. 16:941855. doi: 10.3389/fncel.2022.941855. Ver también: https://www.down21.org/libros-online/libro_farmacoterapia_digital_Down21.pdf, pág. 17-18 y 30-35).
3. Los estudios realizados por los autores en este modelo, en lo que se refiere al desarrollo del sistema GnRH, son complejos y claramente demostrativos en sus diversas vertientes. Pero resulta limitada y poco demostrativa la experimentación, precisamente, sobre la cognición en el ratón.
4. Son decenas los productos ya experimentados en el ratón Ts65Dn, que, habiendo mejorado a veces muy sustancialmente la función cerebral y las muy variadas pruebas cognitivas en ese modelo, han fracasado después al trasladar la experimentación a las personas con síndrome de Down. De ahí la necesidad de probar siempre en otros modelos.
5. El ensayo clínico realizado en personas con síndrome de Down es muy provisional y carece de las condiciones que se exigen para mostrar los efectos positivos con objetividad. Debería haber sido doble-ciego y comparado con placebo, con sistemas de evaluación más variados, y en un número mayor de sujetos. Sorprende que Science haya aceptado esa parte del trabajo.
6. Lo dicho no quita para valorar en su debida medida el estudio sobre el sistema GnRH y sus posibles consecuencias. Pero, al meter de por medio al síndrome de Down, el interés de la gente se centrará en eso, que a nuestro juicio es lo más débil. Es en ese punto donde surgen los problemas, dada la ansiedad con que las familias de personas con síndrome de Down desean disponer de fármacos que ayuden a mejorar determinadas limitaciones, especialmente en lo referente a la capacidad cognitiva, la conducta y la capacidad adaptativa.

Insistimos en la necesidad de no crear falsas expectativas y en utilizar los métodos adecuados para poder ofrecer resultados fiables.