DownMediaAlert ― Octubre 2025, N. 85
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- APP y desarrollo cerebral en organoides de corteza cerebral SD
- El gen DSCAM en la morfología neuronal y el progreso del axón en células pluripotentes del Síndrome de Down.
- El bilingüismo no frena el desarrollo gramatical en el síndrome de Down.
- La actividad física como mecanismo de resistencia o de resiliencia en el síndrome de Down con enfermedad de Alzheimer.
- La implicación de la enzima Dyrk1A en la leucemia, los trastornos inflamatorios y las infecciones virásicas en el síndrome de Down.
- Programas online sobre actividad física y ejercicio para personas con discapacidad intelectual, incluido el síndrome de Down.
Desde hace unos años, se ha generalizado en los estudios moleculares sobre el desarrollo de los tejidos y órganos de los seres vivos la técnica llamada células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Son un tipo de células madre que han sido creadas mediante la reprogramación de células somáticas ordinarias adultas (p. ej., piel, neuronas, sangre), a las que convierten o retrotraen en células en un estado embrionario, en un estado pluripotente: esto significa que ahora las células, por una parte, pueden dividirse de un modo indefinido, y por otra pueden evolucionar y diferenciarse en cualquier tipo de células especializadas del organismo en cuestión: célula cardíaca, cerebral, pancreática productora de insulina, etc. Esta retroacción se consigue mediante la adición de unos genes específicos que codifican factores de transcripción, los cuales convierten las células adultas somáticas en células madre pluripotentes, a partir de las cuales se reinicia su división y, según sean los agentes introducidos en el cultivo, avanza su especialización en un determinado tejido.
A continuación, ofrecemos una muestra de resúmenes de los últimos estudios llevados a cabo mediante la utilización de esta técnica, en los que se avanza en el conocimiento de la acción de determinados genes presentes en el cromosoma 21 humano (HSA21), cuando se encuentran sobreexpresados por ofrecerse en tres copias en lugar de dos, como es el caso de síndrome de Down (SD).
Deepika Patel, Karen Rakowiecki, Orly Lazarov. (2025). Amyloid precursor protein dosage normalization rescues neurogenesis and Alzheimer’s Disease phenotypes associated with Down Syndrome. bioRxiv [Preprint].2025 Jul 30:2025.07.30.667706. doi: 10.1101/2025.07.30.667706.
Es bien conocida la íntima relación entre la presencia del gen APP en el cromosoma 21, que codifica la proteína pre-amiloide (APP), y la enfermedad de Alzheimer. Cuando aparece una mutación en este gen, o cuando la carga de este gen está aumentada por depender de tres cromosomas 21 en lugar de dos, como es el caso del síndrome de Down, sobreviene un incremento en la producción de la proteína APP y de sus metabolitos tóxicos Aβ42 y Aβ40, un hecho que está en el origen de la gran tendencia de las personas con SD a padecer la EA. El presente estudio intenta analizar el papel de la APP, no ya cuando el cerebro de una persona con SD está envejecido, sino en sus muy primeras fases de formación y desarrollo cerebral: cuando las células madre empiezan a proliferar y a diferenciarse en las diversas células neurales.
Nada mejor para ello que recurrir a analizar la presencia y actividad de APP en el modelo que ofrecen las células pluripotentes iPSC obtenidas de tejidos de personas con SD, que serán trisómicas por naturaleza, tras inducirlas hacia la vía evolutiva de las células cerebrales: iPSC-SD. Los resultados se compararán con los obtenidos en células pluripotentes iPSC derivadas de sujetos control, sin SD.
En esta primera fase del estudio, los resultados indicaron que las células progenitoras neurales derivadas de las iPSD-SD muestran limitaciones o defectos en su capacidad de proliferación, y al mismo tiempo un incremento o adelantamiento en la diferenciación neuronal, que imitan las anomalías descritas en estudios sobre el neurodesarrollo en el SD. Se apreció, además, un incremento de fibrillas de APP de longitud larga (FL-APP) en los precursores neuronales y en las neuronas Hubo aumento de BACE-1 y de fragmentos carboxiterminales de APP (APP-CTFs), de proteína tau total y tau fosforilada. Se apreció un marcado aumento en la secreción de Aβ42 y Aβ40. En conjunto, estos resultados sugieren incremento en la patología amiloide y tau en las neuronas SD, e ilustran que las neuronas derivadas de los modelos iPSC-SD recapitulan los hitos moleculares que son clave en la EA, incluido el procesamiento amiloidogénico y la acumulación de tau. Aparece, pues, un poderoso modelo in vitro para investigar la patología propia de la EA en el contexto del SD.
A continuación, los investigadores se preguntaron si las alteraciones en la expresión de otros genes del HSA21 aparecerían también en las neuronas derivadas de iPSC-SD. Concretamente, genes implicados en la neuroinflamación, neurodegeneración y neurogénesis: DYRK1A, BACE2, SOD1, S100β. En neuronas de 10 semanas se apreció incremento de DYRK1A, BACE2 y SOD1, y aumento de dímeros S100β. Esto indica el extenso impacto de la trisomía 21 sobre los perfiles de expresión de genes y proteínas.
Una vez establecidos los fenotipos de la neurogénesis y de las neuronas derivadas de las iPSC-SD, examinaron la hipótesis de que el número de copias del gen APP y su consiguiente sobredosis pudiera contribuir al déficit observado en la neurogénesis y la patología EA en el SD. Para ello utilizaron la tecnología CRISP/Cas9 capaz de eliminar una copia de APP en las células iPSC-SD, convirtiéndolas en DSAPP+/+/-. (La aplicación de esta técnica es explicada en https://www.down21.org/noticias/4377-la-tecnologia-crispr-cas9-anula-el-tercer-cromosoma-21-extra-en-celulas-trisomicas.html).
Conducidos por esta hipótesis, investigaron si la recuperación de la dosis normal era capaz de normalizar o restablecer las alteraciones de la neurogénesis. Los resultados mostraron que la corrección de la dosis génica de APP restauró el déficit de la neurogénesis. Concretamente, las células mostraron un marcado incremento en el porcentaje de NPCs en proliferación. Además, se apreció la normalización de la diferenciación en las tres etapas precursoras y neuronales, y se normalizó el número de neuronas β-III-tubulina.
En conjunto, estos resultados indican que la restauración de la dosis génica de APP corrige las anomalías en la proliferación y diferenciación de las células neurales derivadas de la iPSC obtenidas de tejidos SD.
Posteriormente, los autores estudiaron si la normalización del número de copias y la dosis del gen APP normalizaría el aumento del procesamiento de APP y la consiguiente patología vinculada a la EA. Y efectivamente, los niveles de FL-APP se vieron reducidos en todas las etapas de las líneas celulares procedentes de SDAPP/+/+/- en comparación con las células SD, lo que confirma el éxito de la corrección génica. Además, la normalización de la dosis génica de APP atenuó profundamente las alteraciones de las señales relacionadas con la EA. Ciertamente, hubo una marcada reducción en los niveles de BACE1. Tanto AT8 como tau5 disminuyeron intensamente, mostrando una normalización del metabolismo de la proteína tau. Disminuyeron también intensamente los niveles de Aβ42 y Aβ40. En conjunto se observó que la reducción de los niveles de APP restaura los fenotipos bioquímicos que son clave en la EA.
Por último, examinaron si la normalización de la dosis génica de APP ejercía algún efecto sobre otros genes del HSA21, cuya dosis se había visto que estaba aumentada en las células iPSC-SD. Se comprobó una disminución significativa en la dosis de BACE2, y una disminución no significativa en la de DYRK1A. Es decir, la dosis génica de APP afecta a la disregulación de otros genes de HSA21, resaltando así el papel regulador central de APP en la neuropatología del SD.
Este estudio aporta varios aspectos novedosos. En primer lugar, muestra que la sobredosis de gen APP perturba la proliferación de células NPC. Hay hiperregulación de Sox2 y de celular precursoras y un mayor número de células que expresan Sox2; y en cambio, hay una reducción en la proliferación de las células progenitoras neurales (NPCs). En conjunto, estos hechos pueden sugerir un aumento o estancamiento en la fase de “células madre” provocado por la sobredosis de APP. Además, esta sobredosis provocó una diferenciación prematura de las neuronas telencefálicas. Esto puede sugerir que APP regula más de un punto de control a lo largo de la vía de la neurogénesis, bien la APP o alguno de sus metabolitos.
Se observó aumento de los productos tau en las neuronas SD. Dada la importancia de tau en el desarrollo de las neuronas, su incremento puede comprometer la maduración neuronal. Curiosamente, no observamos aumento de la tau fosforilada en relación con la tau total, lo que sugiere que pueden ser otros factores los que intervengan en la característica hiperfosfolrilación de tau en el EA. Puede ser que necesite dos impactos: el envejecimiento y la sobre dosis de APP.
Observamos un aumento en la expresión de BACE1 y en la secreción de Aβ42 y Aβ40 en las neuronas SD que fue restituido o normalizado al corregir la sobredosis de APP, si bien no se alteró su relación entre ellas.
Comentario: Que las dificultades de proliferación y diferenciación neuronal comienzan muy tempranamente en el cerebro SD es algo bien conocido, especialmente en aquellas estructuras neurales -neuronas y proyecciones- que a lo largo del desarrollo van a mostrar claras reducciones en su volumen y función. La originalidad de este estudio es comprobar por unos métodos y en un modelo muy avanzados que el gen APP interviene significativa y negativamente, ya en las primeras fases de la formación cerebral. Esto nos invita a considerar al APP como responsable de algo más que su intervención directa en la patogenia de la EA, sino también en la patogenia de la discapacidad intelectual.
Una limitación de este estudio es que la formación de células iPSC y de su diferenciación se analiza en situación 2D, por lo que no se aprecia una evaluación completa de la corticogénesis y de las interacciones celulares mixtas con la glía y microglía. Para ello es preciso dar un paso más y conseguir la formación de organoides corticales que se puedan analizar en dimensión 3D. Es lo que se expone en el estudio siguiente llevado a cabo por el mismo grupo investigador.
Karen Rakowiecki, Deepika Patel, Luis Aponte Cofres, Orly Lazarov. (2025). Amyloid precursor protein mediates deficits in corticogenesis in Down syndrome cortical organoids. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jul 27:2025.07.26.666926. doi: 10.1101/2025.07.26.666926.
Los estudios realizados en la corteza cerebral frontal del síndrome de Down (SD) han mostrado la existencia de una reducción en el número de células neurales progenitoras, un retraso en la neurogénesis, una alteración en la diferenciación neural y en la laminación cortical. La utilización de la técnica iPSCs derivadas de pacientes con SD ha permitido dilucidar los mecanismos de alteración del neurodesarrollo. Se ha implicado al gen APP en la proliferación, destino celular y migración durante el desarrollo de la corteza. Se ha señalado a la sobredosis de APP debida al tercer cromosoma 21 (HSA21) como responsable de toda una serie de fenotipos propios del SD en el sistema nervioso central. Pero queda por investigar su papel en las primeras etapas de la formación y desarrollo de la corteza cerebral. En este estudio, los autores han generado organoides formados a partir de iPSCs, desarrollados y estudiados en 3D.
Las líneas iPSCs fueron diferenciadas en organoides del telencéfalo dorsal, y los organoides se recogieron en los días 25, 50 y 75 para analizar el curso temporal de la neurogénesis.
Los autores observaron un aumento en la expresión de la proteína APP de larga longitud (APP-FL) en los organoides corticales SD, coincidiendo con la aparición de IPCs y neuronas. El silenciamiento de un alelo APP mediante la técnica de CRISPR-Cas9 redujo la expresión de proteínas APP-FL en los organoides en todos los tiempos analizados.
Es bien sabido que la triplicación de APP provoca una temprana acumulación de patología amiloide, observándose depósitos de Aβ42 tan pronto como a los 8 años de vida en el SD, mucho antes que en la EA de la población general. En los organoides corticales SD, se apreció aumento de los niveles de Aβ42 y Aβ40 ya en el día 50. Con estos datos, se calcula que el aumento de Aβ puede aparecer ya tan pronto como a mitad de la gestación en el SD. Pero cuando se silenció un alelo de APP en los organoides corticales SD, hubo un descenso en la secreción de Aβ. Cabe pensar que si bien son múltiples los genes del HSA21 que modulan la patología amiloide, es muy probable que la expresión de APP juegue un papel fundamental en el aumento temprano de la secreción de Aβ.
Para investigar la formación del pool de células proliferativas neurales (NPC), los autores caracterizaron la composición y morfología de la zona proliferativas en el día25. Se vio que las zonas proliferativas en los organoides SD del día 25 contenían menos células gliales radiales (RCG) y en conjunto, un menor perímetro. Esta menor proliferación en las RCGs de la zona ventricular y subventricular es una marca importante en el SD. El silenciamiento de un alelo de APP recuperó la expansión de las zonas proliferativas en los organoides corticales SD en el día 25. Analizaron también la progresión de la neurogénesis en organoides corticales SD en el día 25. Estos organoides corticales expresaron un aumento de las proteínas propias de la fase de célula madre y una disminución de las proteínas neurogénicas. Estos problemas fueron también corregidos tras el silenciamiento de un alelo de APP.
Los resultados, en conjunto, sugieren que la reducción de la expresión de APP mejoró los déficits observados en las células progenitoras neurales observados en los organoides corticales SD.
En conclusión, la sobredosis de APP característica del SD influye en las deficiencias de la corticogénesis que se aprecian en los organoides corticales SD.
Comentario: Este estudio amplía los resultados conseguidos en el estudio anterior, al utilizar sistemas 3D que permiten analizar tridimensionalmente las consecuencias de la triple presencia de APP en los organoides cerebrales originados a partir de células iPSCs. Destaca la confirmación de que APP actúa en fases muy tempranas de formación y desarrollo de las neuronas en un cerebro SD. Debe hacerse notar que el gen APP no se encuentra situado en la llamada “Down Syndrome Critical Region” (DSCR), a la que se considera suficiente para desarrollar el síndrome de Down.
- El gen DSCAM en la morfología neuronal y el progreso del axón en células pluripotentes del Síndrome de Down
Manasi Agrawal, Nikita Kirkise, Katelyn Rygel, Pabitra K. Sahoo, Carly J. Vincent, Daniel Joyner, Ricardo Aguilar-Alvarez, Trey R. Philip, Parker S. Dhillon, Juhi Patel, Jeffery Twiss, Aaron M. Jasnow, Kristy Welshhans. (2025). Restoring DSCAM expression rescues neuronal morphology and axon guidance deficits in Down syndrome. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jul 31:2025.07.25.666804. doi: 10.1101/2025.07.25.666804.
El gen DSCAM (Molécula de Adhesión Celular en el Síndrome de Down) se encuentra localizado en el cromosoma 21 (HSA21), y por tanto produce en exceso su proteína en el síndrome de Down (SD). La proteína DSCAM es una molécula receptora para la netrin-1, y es importante para dirigir y establecer el cableado de las neuronas en el cerebro que se está desarrollando. A partir de un modelo de ratón en el que DSCAM se encuentra sobreexpresado y de neuronas corticales derivadas de células madre pluripotentes (hiPSC) obtenidas a partir de un tejido de persona con SD, en combinación con los análisis celulares, moleculares y conductuales, este estudio trata comprender qué manera la triple presencia de DSCAM y su consiguiente exceso de producción de la proteína DSCAM contribuye a modificar el desarrollo neuronal y contribuir a la discapacidad intelectual.
Centra su atención en el papel de la DSCAM en las neuronas piramidales excitadoras de la corteza e hipocampo. Muestran que las neuronas hipocámpicas embrionarias del ratón que sobrexpresa DSCAM tienen importantes reducciones en el crecimiento de axones, las ramificaciones primarias de la neurona, su área somática, la longitud total de sus neuritas, y los cambios de sentido del cono de crecimiento provocados por netrina-1. Lo interesante es que las neuronas derivadas de hiPSC, formadas a partir de un tejido de persona con SD de una persona con SD, muestran similares fenotipos, incluidas las reducciones en la longitud de la neurita más larga, las ramificaciones primarias, el área somática, la longitud total de las neuritas y los cambios de sentido del cono de crecimiento provocados por netrina-1.
Cuando en el modelo hiPSC se consigue anular parcialmente los niveles de DSCAM hasta hacerlos comparables a controles normales, se normalizan muchos de estos efectos, como son la longitud de la neurita más larga, el número de ramificaciones primarias, la longitud total de la neurita y los giros del cono de crecimiento.
Además, y en concordancia con los datos obtenidos en los cultivos de células, se comprobó que los ratones que sobreexpresaban DSCAM mostraban una reducción en la conectividad entre los hemisferios cerebrales y alteraciones en una serie de test conductuales.
A la vista de todos estos resultados en su conjunto, los autores sugieren que la sobreexpresión de DSCAM, tal como sucede en el SD, es responsable de las alteraciones en el crecimiento axónico, el curso de penetración del cono de crecimiento en los tejidos, y la guía que permite la formación de conexiones interneuronales que conforman las redes interneuronales. Todo ello contribuye al establecimiento de la discapacidad intelectual en el SD.
Comentario: La utilización del modelo hiPSC nos permite comprobar y confirmar que la discapacidad intelectual, propia del síndrome de Down, no es el resultado de la triplicación de un único gen del cromosoma 21 sino de varios genes, cuyos efectos cerebrales se van sumando o interactuando de manera individual en cada persona. De ahí la variedad cualitativa y cuantitativa de sus características cognitivas, conductuales y emocionales.
Alexandra Perovic, Katie Levy, Inès Aertsen, Andrea Baldacchino. (2025). Bilingualism Does Not Hinder Grammatical Development in Down Syndrome: Evidence from a Sentence Repetition Task. Behav Sci (Basel). 2025 Jun 9;15(6):791. doi: 10.3390/bs15060791.
Pese a que va creciendo el número de personas bilingües en todo el mundo, sigue siendo limitado el número de estudios que investigan de qué manera el bilingüismo influye sobre el desarrollo gramatical en los niños que presentan problemas de aprendizaje. Esto puede deberse a los problemas a la hora de evaluar el lenguaje en estos niños, dada la variedad de sus discapacidades, la falta de instrumentos apropiados, y la variedad en los antecedentes de lenguaje y exposición, tan corrientes en las poblaciones bilingües.
El presente estudio piloto investiga las capacidades gramaticales en niños con síndrome de Down (SD), bilingües vs. monolingües, utilizando la LITMUS Sentence Repetition Task, diseñada específicamente para poblaciones bilingües. Las tareas de repetición de frases se emplean ampliamente para evaluar la gramática en niños neurotípicos y en niños con trastornos de lenguaje, y forman parte de muchas evaluaciones complejas del lenguaje.
Se dispuso de 10 niños con SD, de 5 a 8 años: cinco eras bilingües de inglés británico y otros idiomas de su origen, y 5 monolingües emparejados por edad y nivel de lenguaje. Ambos grupos elaboraron una elevada proporción de repeticiones no gramaticales, con más omisiones de verbos que de nombres, más palabras funcionales que palabras con contenido, e importantes dificultades para elaborar estructuras complejas como son cláusulas relativas, preguntas “wh” (quién, cuándo, qué, etc.), y oraciones pasivas.
Sin embargo, los análisis cualitativos mostraron que los niños bilingües que hablaban morfológicamente ricos lenguajes de su origen (p. ej., polaco, griego) parecían tener menores dificultades con algunas palabras funcionales (p. ej., preposiciones), y eran capaces de elaborar estructuras complejas, como frases en pasiva y preguntas “wh”, a diferencia de sus compañeros monolingües.
Aunque la pequeña muestra limita la generalización, surgen dos posibles reflexiones: La primera, la repetición de frases tiene escaso valor para evaluar la gramática expresiva en los niños con SD, dada la frecuencia de respuestas sin gramática. La segunda, si bien ambos grupos mostraron parecidas dificultades, el bilingüismo ―especialmente si el lenguaje de origen es rico en inflexiones― puede proporcionar habilidades especiales en la gramática. Estos hallazgos apoyan la actual evidencia de que el bilingüismo no perjudica el desarrollo gramatical de los niños con SD, y sugiere que los padres no deberían evitar que se les hablara en las dos lenguas. Se habrá de investigar mejor para determinar si el bilingüismo proporciona específicos beneficios en el uso de morfemas gramaticales y de construcciones sintácticas complejas.
Comentario: El bilingüismo ha sido siempre objeto de preocupación para padres y profesionales relacionados con los niños con síndrome de Down (V. https://www.down21.org/revista-virtual/707-revista-virtual-2006/revista-virtual-enero-2006/articulo/2064-bilingueismo-y-sindrome-de-down.html). En la actualidad, existe mucha mayor experiencia, dada la gran movilidad poblacional a escala mundial. Pese a las primeras experiencias, la realidad actual es claramente positiva. El estudio aquí presentado, aunque muy escaso en personas analizadas, despeja dudas e, incluso, muestra las ventajas que determinados idiomas pueden tener para favorecer una práctica bilingüe. Ha de aceptarse, en cualquier caso, las dificultades intrínsecas del desarrollo del lenguaje en las personas con síndrome de Down, tan diversas de un individuo a otro.
- La actividad física como mecanismo de resistencia o de resiliencia en el síndrome de Down con enfermedad de Alzheimer.
Fleming VL, Peven J, Helsel BC, et al. (2025). Physical activity as a resistance or resilience mechanism in Down syndrome Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2025;11:e70127. https://doi.org/10.1002/trc2.70127.
La actividad física ejercida de grado moderado a fuerte (moderate-to-vigorous activity: MVPA) promueve un envejecimiento cerebral sano. En la población neurotípica adulta, ya mayor, la realización de MVPA (≥ 3 equivalentes metabólicos [METs]) reduce el declive cognitivo relacionado con el envejecimiento y disminuye el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA). Los ensayos clínicos de ejercicio que promueven la MVPA en las poblaciones de riesgo demuestran efectos prometedores para prevenir la patología EA y aumentar la reserva cognitiva.
Los modelos teóricos sugieren que la MVPA reduce el riesgo de EA mediante los ejercicios de resistencia (es decir, reduce la probabilidad de que se formen placas de Aβ) y de resiliencia (es decir, promueve la salud cerebral para mantener el funcionamiento cognitivo pese a la presencia de placas Aβ). En apoyo del efecto resistencia, los adultos mayores que ejecutan MVPA en alto grado presentan valores más bajos de Aβ analizado por tomografía de emisión de positrones (PET) y de tau fosforilada total analizada en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que en compañeros de edad similar que realizan MVPA en menor grado. Se han descrito resultados similares en adultos con riesgo genético de EA debido a su historia familiar o por ser portadores de la apolipoproteína E-4 o por tener un gen de EA autosómico dominante. Por ejemplo, Müller estratificó a adultos con genes EA autosómicos dominantes (esto es, presenilina 1, presenilina 2 y APP [proteína precursora de amiloide]) en grupos de alta (≥ 150 min/semana de MVPA) y baja (< 150 min/semana de MVPA) actividad física. El grupo de alta MVPA mostró una mejor actividad cognitiva, un menor nivel de tau total en el LCR, una mayor carga de Aβ42 en plasma, y un menor nivel de Aβ (medido por PET) que el grupo con baja MVPA.
Los estudios en la población general adulta mayor demuestran también el efecto resiliencia de la MVPA sobre la EA. Los adultos mayores que ejecutan más MVPA muestran un mejor funcionamiento cognitivo que los que ejecutan menos MVPA a pesar de tener niveles similares de patología propia de la EA (PET Aβ). Por ejemplo, en 182 adultos mayores no afectados clínicamente (es decir, personas sin signos clínicos de alteración cognitiva), se apreció que una MVPA más alta en la línea de base atenuó la asociación entre la carga elevada de PET Aβ y el posterior declive cognitivo y la atrofia de la sustancia gris; específicamente, en los adultos mayores con mayor MVPA en la línea de base, el PET Aβ elevado fue asociado con menos declive cognitivo y atrofia de la sustancia gris. Es decir, el MVPA puede no solo prevenir o retrasar el depósito de Aβ sino también promover un capital neurobiológico capaz de demorar los efectos desencadenados por la carga de Aβ y mantener el funcionamiento cognitivo durante más tiempo. Este capital neurobiológico puede tomar la forma de un mejor funcionamiento cerebrovascular, o una menor inflamación, o menos alteraciones de la sustancia blanca.
Los adultos con síndrome de Down (SD) tienen predisposición a desarrollar la EA debido a las tres copias del gen APP que terminan por producir un exceso de Aβ. No queda claro si la MVPA ejerce efectos de resistencia o de resiliencia en la EA del SD. Trabajos recientes muestran asociaciones positivas entre MPVA y actividad cognitiva en los adultos con SD. Específicamente, en estudios transversales, niveles altos de MVPA han mostrado asociación positiva con un mejor funcionamiento ejecutivo, memoria, habilidad visoespacial, y menores síntomas de demencia en los adultos con SD. Además, Pape et al. (27) hallaron que, en dos momentos separados entre 23 y 28 meses, los niveles más altos de MPVA estaban asociados con un menor declive de memoria y menores nuevos síntomas de demencia en 91 adultos con SD.
Basados en la anterior investigación, el estudio actual examinó si la MPVA: 1) predecía cambios en la PET Aβ a lo largo de los 32 meses (resistencia) y 2) moderaba la asociación entre aumentos de la PET Aβ y descensos en la ejecución cognitiva (resiliencia). En línea con los hallazgos en personas sin SD, la hipótesis fue que habría un efecto “resistencia” al existir menos carga de PET Aβ en los modelos que controlaran la edad. Y que la MVPA ejercería un efecto “resiliencia” al mitigar la relación entre el aumento de PET Aβ y el declive cognitivo.
Los análisis incluyeron a 69 adultos con SD (edad entre 26 y 58 años) que participaron en un estudio longitudinal a lo largo de 3,29 años. Se valoró la MVPA a lo largo de 7 días mediante acelerómetro actigráfico. Mediante tests administrados directamente e informes de cuidadores se valoró el funcionamiento cognitivo. Los biomarcadores por neuroimagen cuantificaron la carga de Aβ, mediante tomografía de emisión de positrones (PET).
En los modelos de regresión, la MVPA no mostró asociación con el nivel basal o el cambio en la carga de Aβ cerebral a lo largo de los 32 meses. Sin embargo, la MVPA en la línea de base moderó significativamente la asociación entre los incrementos de la carga de Aβ y los declives en el funcionamiento cognitivo. Los adultos con SD que ejercieron mayor AVDP experimentaron menor declive cognitivo si se comparan con los que ejercieron baja AVDP.
Los hallazgos de este estudio sugieren que la MVPA puede generar resiliencia en la fase temprana de la patología EA en los adultos con SD, de modo similar a la que se aprecia en los estudios realizados en personas que no tienen SD. Concretamente, los adultos con SD que realizaron MVPA en grado alto (vs. bajo grado) valorada en la línea de base mostraron un menor declive en la memoria (modified Cued Recall Test: mCRT total) y menos nuevos síntomas de demencia cognitiva comunicados por los informantes conforme aumentaba la PET Aβ. En el futuro se habrán de explorar los mecanismos biológicos que promueven el posible efecto resiliencia de la MVPA sobre la EA en el SD. En los estudios de población no SD, la MVPA está asociada con mejoras en la salud vascular y metabólica, menor inflamación y menor estrés oxidativo.
El presente estudio investigó si la MVPA opera mediante una vía de resistencia (es decir, menos carga de Aβ a cada edad) o de resiliencia (es decir, mejor función cognitiva para una determinada carga de Aβ) en los adultos con SD. Los resultados no apoyan el factor resistencia de la MVPA. Esto es: una mayor MVPA no mostró asociación con un menor PET Aβ para una determinada edad, ni mostró asociación con una menor acumulación de Aβ a lo largo de los 32 meses. Este resultado es contrario al obtenido en adultos mayores de la población general, en los que a mayor MVPA había menor PET Aβ para una edad determinada. Sin embargo, muchos estudios que apoyan la vía de la resistencia en los adultos mayores de la población general han sido principalmente transversales o cubriendo un corto espacio de tiempo. Además, es posible que la mayor producción de Aβ debida a las tres copias del gen APP en el SD oscurezca cualquier beneficio que la MVPA suscite para reducir la acumulación de MVPA. Es posible también que la MVPA retrase el comienzo de acumulación de Aβ en los adultos con SD, pero los efectos sean pequeños y se necesite una muestra mayor para poder detectarlos. Por último, podría ser que la MVPA creara resistencia para otros aspectos de la patología EA (p. ej., la acumulación de tau en lugar de la de Aβ), o bien que se refleje mejor en los biomarcadores de plasma o de LCR y otros biomarcadores de imagen. Habrán de examinarse estas posibilidades en nuevos estudios.
En resumen, las intervenciones en el estilo de vida que promueven la MVPA pueden ofrecer una estrategia de bajo coste capaz de mantener la función cognitiva en los adultos con SD que están envejeciendo, especialmente en presencia de una carga temprana de Aβ (resiliencia). Se necesitan más ensayos clínicos para probar el efecto de la MVPA sobre el retraso del declive cognitivo relacionado con la EA en el SD a lo largo del tiempo.
Comentario: La tesis es original en su distinción entre resistencia y resiliencia frente al desarrollo de la demencia Alzheimer, y el modo de detectarlas y valorarlas. Ciertamente, requiere la confirmación con nuevos estudios. Hay dos aspectos que exigen nuestra atención: el grado de beneficio constatable y real que la intensidad y duración de estos ejercicios reportaría en la práctica, y la metodología que habría de aplicarse para vencer y convencer a los interesados frente a su reconocida resistencia a mantener la realización de MVPA durante el tiempo debido.
- La implicación de la enzima Dyrk1A en la leucemia, los trastornos inflamatorios y las infecciones virásicas en el síndrome de Down.
Esteban J. Rozen, Robin D. Dowell and Mary A. Allen. (2025). DYRK1A in blood and immune function: implications in leukemia, inflammatory disorders, infection and Down syndrome. Front. Cell Dev. Biol. Volume 13 – 2025. https://doi.org/10.3389/fcell.2025.1587089
La enzima DYRK1A se nos muestra como un factor pleiotrópico (es decir, con múltiples funciones) que regula muy diversos procesos celulares, como son, entre otros, el desarrollo y la actividad del sistema nervioso, la neurodegeneración, la inmunidad y el desarrollo y función del corazón. Es notable la acumulación de literatura actual que define una plétora de funciones de esta enzima en la sangre y en la homeostasis de las células inmunitarias, así como en la leucemia, la inflación y las enfermedades virales. Todas ellas mantienen directas implicaciones que atañen a la comprensión de algunas de las comorbilidades que aparecen en el síndrome de Down. Sin embargo, carecemos de una revisión globalizadora de todos estos datos. En este trabajo se ofrece una precisa síntesis de nuestro actual conocimiento sobre la contribución de DYRK1A a la sangre y la función inmune, la leucemia, la inflamación y las respuestas virales, con el fin de facilitar interpretaciones fundamentadas dirigidas a la comunidad investigadora, y a inspirar esfuerzos futuros en estos campos, que estén mejor informados.
La revisión destaca algunas controversias en las que grupos diferentes han sugerido resultados aparentemente contradictorios. Como mensaje general de esta revisión, la DYRK1A aparece como un mediador crítico de importantes procesos, de modo que su disfunción (como lo es su triple representación derivada de la triple dosis en el síndrome de Down) puede contribuir a la presencia de estados patológicos como son la leucemia, los trastornos autoinmunes y la susceptibilidad exagerada a las infecciones virales.
De ahí la importancia de las actuales investigaciones dirigidas a encontrar nuevas moléculas que inhiban de manera más selectiva y precisa a la DYRK1A. Constituirán importantes innovaciones en el abordaje terapéutico. En este sentido, los autores señalan:
- Yang et al., 2023: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295223001120?via%3Dihub
- Murphy et al., 2024: https://www.frontiersin.org/journals/molecular-neuroscience/articles/10.3389/fnmol.2024.1391564/full
- Deau et al., 2023: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00884
- Liu T. et al., 2022.: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523421009119?via%3Dihub
Comentario: Excelente revisión sobre la DYRK1A, necesariamente especializada al explicar mecanismos complejos, que abre nuevas perspectivas a la hora de afrontar determinadas comorbilidades propias del SD.
7. Programas online sobre actividad física y ejercicio para personas con discapacidad intelectual, incluido el síndrome de Down.
Thessa Hilgenkamp, Amy Bodde, Sarah Man, Brain Helsel, Joseph Sherman, Jessica Danon, Lauren Ptomey. (2025). Successful Online Exercise Intervention Studies for Individuals with Intellectual Disabilities Including Down Syndrome: Best Practices and Recommendations. J Appl Res Intellect Disabil. 2025 May;38(3):e70080. doi: 10.1111/jar.70080.
Las intervenciones online sobre ejercicio pueden mejorar el acceso a programas ajustados a las necesidades de las personas con discapacidad intelectual, incluidas las que tienen síndrome de Down. El presente estudio describe las mejores prácticas y ofrece recomendaciones sobre determinados programas online adaptados para esta población. Dos equipos de investigación con amplia experiencia en la exposición online de actividad física e intervenciones sobre ejercicios en > 240 personas con discapacidad física describen adaptaciones para enviar online los programas relacionados con el desarrollo, reclutamiento, recogida de datos, envío de la intervención, comunicación y requisitos del staff, basándose en dos programas concretos: Mann Method PT Exercise Program y MOVE-DS Program. Han contado, además, con las recomendaciones emitidas por las diadas: participante/cuidador. Son necesarias las adaptaciones en cada aspecto de las intervenciones, a partir de las informaciones que emite la comunidad. Con ello se beneficiarán todas las fases del programa, que será de enorme utilidad para las personas con discapacidad intelectual.
Comentario: El presente estudio complementa, de algún modo, el anterior (nº 5). Es real la necesidad y conveniencia de que los adultos con SD sigan ejercitando los programas de actividad física con una cierta intensidad para mantener la buena salud física y mental el mayor tiempo posible. Son reales las dificultades de diversos tipos para conseguirlo. Es real la utilidad de los programas online. Pero es también real la complejidad de programar bien estas actividades online, de acuerdo con las características de los usuarios. Todo un reto para los grupos e instituciones implicados en promover el ejercicio físico de estas personas.
Recordamos que:
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