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- Los problemas de aprendizaje y memoria en el síndrome de Down vinculados a alteraciones en la ‘materia oscura’ del genoma.
- Novedades en el ‘Trastorno de Regresión en el Síndrome de Down’ (TRSD)
2.1. Seguridad y tolerabilidad de la infusión intravenosa de inmunoglobulina en el TRSD
2.2. ¿Cómo son los síntomas de catatonía en el TRSD
2.3. Las anomalías en la neuroimagen como posibles predictores de la respuesta a la inmunoterapia en el TRSD.
- Los problemas de aprendizaje y memoria en el síndrome de Down vinculados a alteraciones en la ‘materia oscura’ del genoma
César Sierra, Miguel Sabariego-Navarro, Álvaro Fernández-Blanco, Sonia Cruciani, Alfonsa Zamora-Moratalla, Eva María Novoa, Mara Dierssen. (2024). The lncRNA Snhg11, a new candidate contributing to neurogenesis, plasticity, and memory deficits in Down syndrome. Mol Psychiatry. 2024 Feb 27. doi: 10.1038/s41380-024-02440-9.
Durante años, el foco sobre el genoma ha estado centrado en los genes codificadores de proteínas, que constituyen alrededor del 2% del genoma. El resto es considerado como ‘materia oscura’, incluidos amplios segmentos de secuencias de ADN no codificante que no producen proteínas; pero que están siendo reconocidos cada vez más por su papel en la regulación de la actividad de los genes, en su influencia sobre la estabilidad genética y en su contribución a complejos rasgos y enfermedades.
El Snhg11 es un gen hallado en esta ‘materia oscura’. Se trata de una larga cadena de ARN no codificante, un tipo especial de molécula de ARN que es transcrita a partir de ADN pero que no codifica proteína. Los ARNs no codificantes son reguladores importantes de procesos biológicos normales, y cuando se expresan de manera anormal se piensa que contribuyen al desarrollo de enfermedades humanas, como puede ser el cáncer. Este estudio constituye la primera evidencia de que un ARN no codificante juega un papel crítico en la patogenia del síndrome de Down.
Las personas con síndrome de Down tienen problemas de memoria y aprendizaje, anomalías que han sido asociadas a alteraciones observadas en el hipocampo, una región del cerebro implicada en la formación del aprendizaje y la memoria.
Hemos comprobado que el gen Snhg11 se encuentra particularmente activo en el giro dentado, una región del hipocampo que es crucial para el aprendizaje y la memoria y una de las pocas regiones donde las neuronas se están reproduciendo continuamente a lo largo de la vida. Hemos hallado que la expresión anormal de Snhg11 provoca una reducción de la neurogénesis y una alteración de la plasticidad, que posee un papel directo en la memoria y el aprendizaje, lo que indica que puede jugar un papel clave en la fisiopatología de esta discapacidad intelectual.
El estudio analizó el modelo de hipocampo en modelos de ratón con composición genética similar a la del síndrome de Down humano. El hipocampo contiene muchos tipos diferentes de células, y el estudio se dirigió a comprender de qué modo la presencia de un cromosoma extra 21 afecta a estas células.
Aislaron núcleos provenientes de las células cerebrales y utilizaron una técnica llamada secuenciación del ARN nuclear para detectar qué genes son activos en cada célula. Observaron especiales resultados en el giro dentado del hipocampo, en cuyas células se apreció una importante reducción en la expresión del gen Snhg11. La misma reducción en los niveles de Snhg11 se apreció en los mismos tipos de tejido de cerebros humanos con trisomía 21, obtenidos post-mortem.
Para comprender los efectos de la reducción de la expresión de Snhg11 sobre la cognición y la función cerebral se provocó experimentalmente una reducción de la actividad del gen en ratones sanos. El intenso descenso provocado en los niveles de Snhg11 redujo la plasticidad sináptica observada mediante estudios de la potenciación a largo plazo, una propiedad que asegura el reforzamiento o el debilitamiento de las conexiones neuronales a lo largo del tiempo. La plasticidad sináptica es crucial en el desarrollo de la memoria y el aprendizaje. Se redujo también la capacidad del ratón para crear nuevas neuronas. Se hicieron pruebas conductuales en los ratones, y se observó que la reducción de Snhg11 en los ratones normales mostraban problemas de memoria y aprendizaje similares a los observados en los modelos de síndrome de Down, lo que sugiere que el gen Snhg11 regula la función cerebral.
El gen Snhg1 ha sido previamente asociado a la proliferación celular en diferentes tipos de cáncer. Se trata ahora de analizar los mecanismos implicados en esta acción sobre las células del giro dentado y explorar si hay otros genes que impliquen ARNs largos no codificantes que puedan contribuir a diversos tipos de discapacidad intelectual.
Actividad del gen Snhg11 (en rojo) mostrada en la región del giro dentado en el hipocampo de ratones.
Comentario: Siempre resulta bienvenido cualquier hallazgo que nos acerque a comprender los mecanismos implicados en las alteraciones de la cognición que se observan en el síndrome de Down. El presente estudio es un pasito más que descubre la implicación de un gen inesperado, como es el Sngh11, un tipo especial de molécula de ARN que es transcrita a partir de ADN pero que no codifica proteína, que se expresa en el giro dentado del hipocampo. Que aparezca en forma reducida no es ninguna novedad: hace ya tiempo que se describió que en el síndrome de Down, pese a ser una trisomía del cromosoma 21, “… sólo una pequeña mayoría de genes están sobre-expresados en la proporción esperada (1.5); en otros no hay muestras de sobreexpresión de los genes triplicados, y en otros incluso se expresan por debajo de lo normal. Todo esto varía según el individuo. En definitiva, de ningún modo podemos asegurar que la copia extra del cromosoma 21 provocará de forma constante el aumento de 1,5 en el nivel de expresión de los genes. La irregularidad en los niveles de expresión de los genes triplicados junto con sus orígenes heterogéneos, influirá al final sobre el fenotipo, incluido el neurocognitivo”.
2.1. Seguridad y tolerabilidad de la infusión intravenosa de inmunoglobulina en el TRSD.
Jonathan D. Santoro, Saba Jafarpour, Mellad M. Khoshnood …. Michael S. Rafii. (2024). Safety and tolerability of intravenous immunoglobulin infusion in Down syndrome regression disorder. Am J. Med Genet, Part A, 2024; 1-11. DOI 10:1002(ajmg.a.63524.
En tres grandes estudios multicéntricos se ha podido identificar la utilidad clínica de la inmunoglobulina intravenosa (IVIg) como tratamiento del trastorno de regresión en el síndrome de Down (TRSD). Pero la tolerabilidad con que las personas con SD la reciben y su grado de seguridad (inocuidad) en esta población no han quedado definidos. Este estudio trata de valorarlos en estas personas, comparándolas con las de un cohorte pediátrica, sin SD, que recibió similar tratamiento por presentar diversos trastornos neuroinmunológicos. Para ello se realizó en un centro único una revisión retrospectiva de todos los historiales en los que quedaban documentadas las reacciones a la infusión de las personas que cumplieron con los criterios internacionalmente consensuados para diagnosticar el TSRD, y que habían recibido entre 2019 y 2023 infusiones mensuales de IVIg durante 14 meses. Se evaluaron las reacciones en cuanto a su gravedad y en las alteraciones que se realizaron en el plan de infusión. Se comparó esta cohorte frente a otra, emparejada por edad y sexo, de niños con problemas neuroinmunológicos que también habían recibido infusiones de IVIg. En total, fueron analizadas 127 personas con TRSD y 186 con otros problemas neuroinmunológicos.
En la tabla 1 se exponen los principales tipos de efectos adversos y las diferencias de aparición entre los dos grupos.
Tabla 1. Tipos de efectos adversos sufridos por ambas cohortes en cualquier momento.
|
EA/EAG |
Grupo TRSD, n/N (%) |
Grupo Neuroinmunología, n/N (%) |
p |
95% CI |
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Sistema nervioso |
99/2432, (2,4%) |
178/3162 (6%) |
0,01 |
0,55-0,91 |
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Cefalea |
66/00 (67%) |
130/178 (73%)a |
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Mareo |
15/99 (15%) |
12/178 (7%) |
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Somnolencia |
12/99 812%) |
2/178 (1%) |
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Hormigueos |
5/99 (12%) |
23/178 (13%) |
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Crisis |
1/99 (1%) |
11/178 (6%) |
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Sistémico |
263/2432 (11%) |
323/3162 (10%) |
0,47 |
0,90-1,27 |
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Pirexia |
13/263 (5%) |
29/323 (9%) |
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Urticaria |
84/263 (32%) |
162/323 (50%) |
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Escalofríos |
132/263 (50%) |
113/323 (35%) |
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Fatiga |
24/263 (9%) |
7/323 (2%) |
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Coagulación |
10/263 (4%)b |
12/323 (4%)a |
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Cardiovascular |
108/2432 (4%) |
50/3162 (1,6%) |
<0,001 |
2,06-4,06 |
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Palpitaciones /Taquicardia |
24/108 (22%) |
16/50 (32%) |
|
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Dolor torácico |
30/108 (28%) |
10/50 (20%)a |
|
|
|
Hipertensión |
18/108 (10%) |
19/50 (38%) |
|
|
|
Hipotensión |
36/108 (33%)a |
11/50 (22%) |
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Gastrointestinal |
20/2432 (1%) |
82 /3162 (3%) |
<0,001 |
0,19-0,51 |
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Dolor abdominal |
15/20 (75%) |
47/82 (58%) |
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Náusea |
3/20 (15%) |
23/82 (28%) |
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Vómitos |
2/20 (10%) |
11/82 (13%) |
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Diarrea aguda |
0 |
1/82 (1%) |
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Pulmonar |
143/2432 |
150/3162 (5%) |
0,06 |
0,99-1,59 |
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Tos |
112/143 (78%) |
75/150 (50%) |
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Taquipnea |
16/143 (11%) |
24/150 (16%) |
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Disnea |
15/143 (10%) |
51/150 (34%)b |
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Dermatológico |
247/2432 (10%) |
363/3162 (11%) |
0,12 |
0,73-1,03 |
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Rash |
128/247 (52%) |
214/363 (59%) |
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Dermatitis |
27/247 (11%) |
54/363 (15%) |
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Urticaria |
64/247 (26%) |
73/363 (20%) |
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Prurito |
17/247 (7%) |
15/363 (4%) |
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Eritema /Hinchazón |
11/247 (4%) |
7/363 (2%)a |
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a Efecto adverso severo. b Efecto adverso serio: peligroso para la vida, necesidad de hospitalización, incapacitante, persistente
No hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a la tasa global de reacciones adversas (p=0,31, 95% CI: 0,80-2,00), pero las reacciones adversas relacionadas específicamente con el sistema cardiovascular fueron más frecuentes en el grupo TRSD (p=0,02, 95% CI: 1,23-17,54), aunque ninguna fue grave salvo en un caso de hipotensión que no se resolvió con infusión de líquido y requirió la administración de adrenalina; con ello se resolvió el problema y no se repitió en las siguientes infusiones. Es bien conocida la tendencia de las personas con SD a mostrar valores de presión arterial más bajas que las de la población general. Es posible que la administración conjunta de una benzodiazepina favorezca la reacción hipotensora.
Cuando aparecieron efectos adversos, no hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a la frecuencia de tener que intervenir farmacológicamente (p=0,12, 95% CI: 0,34-1,13) o tener que suspender la terapia (p= 0,74, 95% CI: 0,06-7,44). Hubo una mayor incidencia de anomalías en los datos de laboratorio tras la infusión de IVIg en la cohorte de problemas neuroinmunológicos que en la cohorte con TRSD (p=0,03, 95% CI: 0,24-0,94). En cambio la transaminitis fue una anomalía de laboratorio más frecuente en el grupo TRSD; no duró más tres meses. Ya se ha comprobado previamente una cierta relación entre IVIg y ligera transaminitis, achacada quizá a alguno de los productos estabilizadores que contiene maltosa.
Desde la perspectiva de la conducta, puede afirmarse que las personas con TRSD toleraron muy bien las infusiones. Sólo el 0,6% mostró alguna dificultad, cifra no significativa comparada con la de la otra cohorte. Este dato es importante para reducir el temor de algunas personas a que los individuos con SD sean sometidos a infusiones iv.
Los autores concluyen que, de acuerdo con los datos obtenidos en un extenso grupo de personas con SD, no se observó diferencias en cuanto a inocuidad y tolerabilidad de la IVIg cuando se compararon con otro grupo de personas (niños y jóvenes adultos) que también recibieron la IVIg por causa de problemas neuroinmunológicos.
Comentario: Poco a poco se va comprobando la eficacia de la IVIg mensual como terapia útil en el TRSD, que incluso puede suspenderse transcurridos a los 12 meses de su inicio. Pero la presencia de efectos adversos en absoluto es baladí y ha de ser considerada en función de la gravedad del cuadro y la eficacia de la terapia. Es bueno saber que su aparición no es, en conjunto, mayor que la que aparece en los niños de la población general con otros problemas neuroinmunológicos y que, en general, la terapia fue bien aceptada y tolerada por los adolescentes con SD.
2.2. ¿Cómo son los síntomas de catatonía en el ‘Trastorno de Regresión en el Síndrome de Down’?
Joshua R. Smith, Isaac Baldwin, Seri Lim, James Luccarelli. (2024). Symptoms of catatonia observed in Down Syndrome Regressive disorder: A retrospective analysis. J Autism and Developmental Disorders. https://doi.org/10.1007/s10803-024-06249-x.
En algunas personas con síndrome de Down (SD) su situación se complica con el Trastorno de Regresión en el Síndrome de Down (TRSD), que se caracteriza por la pérdida aguda o subaguda de sus habilidades que habían sido previamente adquiridas, declive cognitivo, inestabilidad afectiva y regresión en su lenguaje. Impacta de manera muy negativa sobre la calidad de vida de quienes lo sufren y la de sus cuidadores. Por eso se necesita urgentemente investigar en la comprensión de este trastorno.
Los estudios recientes indican que una mayoría de quienes padecen este trastorno cumplen los criterios de catatonía, que se caracteriza por cambiar la función psicomotora y afectiva. Se ha asociado el aumento del desarrollo de catatonía con multitud de condiciones (genéticas, médicas, psiquiátricas y del neurodesarrollo), y se la ve asociada con un alto grado de morbilidad y mortalidad en niños y adolescentes. Los niños en general y las personas con trastornos del neurodesarrollo muestran especial sintomatología catatónica que incluye la pérdida de habilidades que ya habían sido adquiridas y la pérdida de sus habilidades comunicativas. Estas pérdidas se asemejan a algunos de los aspectos fenotípicos del TRSD, pero son escasos los estudios que hayan informado de manera sistemática del solapamiento entre TRSD y catatonía. Por este motivo, en el presente estudiado hemos realizado un análisis retrospectivo de pacientes con TRSD en nuestra institución que describa los síntomas catatónicos específicos que aparecen en el TRSD.
Porque, dado el retraso con que se suele diagnosticar el trastorno y la poderosa respuesta al tratamiento de la catatonía en el TRSD, nuestro fundamental objetivo es mejorar los datos fenotípicos sobre los rasgos fenotípicos específicos en estas personas. Así mejorará su identificación y permitirá que el tratamiento se inicie más tempranamente.
Se estudiaron retrospectivamente pacientes del Sur de USA diagnosticados con TRSD y catatonía de acuerdo con los criterios validados, incluidos los obtenidos en la escala Bush Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS). El diagnóstico clínico de catatonía exigió un mínimo de dos signos catatónicos en la BFCRS. Se obtuvieron datos confirmados en 9 pacientes. La media de edad en el momento del diagnóstico de TRSD fue de 21,1 años (SD = 13,87) y una mediana de 16 años con un mínimo de 7 años y un máximo de 58; 5 fueron varones y cuatro mujeres. Mostraron todo un amplio rango de comorbilidades médicas y psiquiátricas (7 de carácter médico, 6 de carácter psiquiátrico, 3 tenían autismo y 1 enfermedad de Alzheimer) y todos mostraron retraso intelectual.
En la evaluación inicial, la puntuación media de la BFCRS fue de 17,3 (SD = 7,0), y la media del número de signos catatónicos positivos fue 11,1 (SD = 1,5). En la tabla 1 se aprecian los datos sobre la prevalencia de cada signo catatónico medido por la escala BFCRS en los nueve pacientes.
Tabla 1. Prevalencia de signos catatónicos (BFCRS) en personas con TRSD
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Rasgos del BFCRS |
Personas (N, %) |
|
Excitación: Hiperactividad extrema y constante sin objetivo |
6 (66,7) |
|
Inmovilidad y estupor: Hipoactividad extrema, inmovilidad completa, mínima respuesta a estímulos |
4 (44,4) |
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Mutismo: Respuesta verbal mínima o ausente Fijación de la mirada |
7 (77,8) |
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Fijación de la mirada Mirada fija con poca o nula respuesta al ambiente y parpadeo muy reducido |
9 (100) |
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Catalepsia y adopción de posturas: Mantenimiento de una postura mundana o extraña, por largos períodos, incluso siendo incómoda. La catalepsia es inducida por el examinador; la adopción de posturas |
5 (55,6) |
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Producción de muecas: Producción y mantenimiento de expresiones faciales extrañas |
7 (77,8) |
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Ecopraxia y ecolalia: Imitación de movimientos o del habla de terceras personas o del examinador |
1 (11,1) |
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Estereotipias: Actividad motora sin objetivo de forma repetitiva (la anomalía no es inherente al acto, sino a su frecuencia) |
5 (55,6) |
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Manierismos: Actividad motora con objetivo que se desarrolla de forma extraña y exagerada (p. ej., saltar o caminar de puntillas, saludar a transeúntes...) |
3 (33,3) |
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Verbigeración: Producción y repetición de frases o palabras |
6 (66,7) |
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Rigidez: Mantenimiento de una postura rígida a pesar de los intentos de ser movido (excluir si existe rigidez en rueda dentada o temblor) |
7 (77,8) |
|
Negativismo: Resistencia inmotivada a instrucciones o a tentativas de mover o examinar al paciente, o conducta opuesta a la requerida |
6 (66,7) |
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Flexibilidad cérea: Resistencia inicial al movimiento pasivo para posicionar una extremidad, seguida de facilitación del movimiento (similar a la sensación de doblar una vela caliente) |
1 (11,1) |
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Conducta de retirada: Rechazo a comer, beber o sostener la mirada de los demás |
2 (22,2( |
|
Impulsividad: El paciente súbitamente desarrolla una conducta inapropiada sin causa (desnudarse, correr por el pasillo, gritar); después no puede dar una explicación sobre su conducta |
6 (66,7) |
|
Obediencia automática: Colaboración exagerada con las demandas del examinador o repetición de movimientos que han sido requeridos sólo una vez Poner la mano en el bolsillo y decir al paciente: ‘saque la lengua, que se la voy a pinchar con una aguja’ |
2 (22,2) |
|
Obediencia pasiva (Mitgehen): Levantar el brazo en respuesta a una presión ligera del dedo del examinador, a pesar de las instrucciones de no levantarlo Pedir al paciente que levante el brazo, colocar un dedo debajo de su palma e intentar levantarlo lentamente al mismo tiempo que se da la instrucción: ‘no deje que le levante el brazo’ |
2 (22,2) |
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Gegenhalten: Resistencia al movimiento pasivo que es proporcional a la fuerza del estímulo; la respuesta parece automática más que voluntaria Movilización pasiva de una extremidad |
1 (11,1) |
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Ambitendencia: El paciente parece quedar encallado en conductas o movimientos indecisos y dubitativos Observación Extender la mano hacia el paciente dando la instrucción: ‘no me dé la mano’ |
2 (22,2) |
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Grasping: Reflejo de prensión que ocurre cuando se estimula la palma de la mano del paciente; se trata de un reflejo primitivo o de línea media Examen del reflejo de prensión |
1 (11,1) |
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Perseveración: Vuelta repetitiva al mismo tópico o movimiento |
5 (55,6) |
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Combatividad: Conducta combativa sin motivo y no dirigida, sin explicación |
6 (66,7) |
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Alteración Sist. Nerv. Autónomo: En temperatura, tensión arterial, pulso y frecuencia respiratoria; también sudoración inapropiada |
0 (0) |
En los nueve casos se apreció la fijación de la mirada, seguida de mutismo, producción de muecas y rigidez en siete. Los síntomas más comunes de nuestra cohorte fueron de carácter externalizado, incluyendo la combatividad, la excitación y el negativismo; en otros estudios predominan otros signos, lo que demuestra la heterogeneidad de la catatonía en esta población. Pero téngase en cuenta que algunos de los síntomas pueden ser propios del SD, lo que obliga a ser muy cuidadosos a la hora de recoger los signos, teniendo muy presentes los signos que ya existían previamente al inicio de la catatonía. Entre las comorbilidades de nuestra cohorte, predominaron enfermedades autoinmunes (hipotiroidismo, enfermedad de Crohn, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celíaca); esto apunta a la posibilidad de vincular la catatonía en el TRSD con los trastornos autoinmunes.
Los tratamientos de la catatonía a lo largo de la vida en la población neurotípica o neurodiversa son las benzodiazepinas y la terapia electroconvulsiva (TEC). Pese a la bien documentada eficacia de las benzodiazepinas, otros autores han señalado la baja frecuencia con que se prescriben, y el escaso uso (al menos en los pacientes con TRSD) de la prueba estándar en la que se aprecia la respuesta casi inmediata a un choque con una dosis de benzodiazepina, generalmente lorazepam. En cuanto a la TEC, 5 de nuestros pacientes eran menores de 18 años por lo que no tenían posibilidad de acceso de acuerdo con la legislación. En la actualidad hay un intenso esfuerzo por valorar la eficacia de la inmunoglobulina intravenosa, y la de un inhibidor de la JAK cinasa, el tofactinib, vista la posible vinculación del TRSD con las alteraciones autoinmunitarias que, en este caso, incluirían al cerebro: un problema neuroinmunitario dentro del marco del síndrome de Down.
Comentario: Se trata de un estudio necesario e ilustrativo para ir acotando y perfeccionando la presencia de la catatonía y el diagnóstico del trastorno de regresión en el síndrome de Down, dada su creciente prevalencia y sus graves repercusiones en la vida personal y familiar.
2.3. Las anomalías en la neuroimagen como posibles predictores de la respuesta a la inmunoterapia en el TRSD.
Jonathan D. Santoro, Mellad M. Khoshnood, Saba Jafarpour, …. Michael S. Rafii. (2024). Neuroimaging abnormalities associated with immunotherapy responsiveness in Down syndrome regression disorder. Annals of Clinical and Translational Neurology. doi: 10.1002/acn3.52023.
Nota previa. Este artículo es muy técnico porque describe resultados de las neuroimágenes cerebrales obtenidas mediante la moderna tecnología neurodiagnóstica, que emplea términos poco conocidos para la inmensa mayoría de los lectores. Por eso, el resumen se reducirá a exponer los datos más significativos.
Existe una lógica preocupación por el incremento en la presencia de un cuadro grave como es el trastorno de regresión en el síndrome de Down (TRSD), que aparece en la adolescencia y joven adultez. ¿Cuál es su causa?, ¿cuáles son las áreas afectadas en el cerebro?, ¿cuáles son los mejores tratamientos?, ¿es posible identificar biomarcadores cerebrales que anuncien o predigan la aparición del trastorno?
El presente estudio, multicéntrico y retrospectivo, trata en primer lugar de analizar posibles anomalías observadas en las neuroimágenes cerebrales de personas con síndrome de Down (SD) que han desarrollado TRSD, y compararlas con las observadas en personas con SD pero que no han desarrollado TRSD. En segundo lugar, intenta ver si el tipo y localización de esas lesiones cerebrales guardan relación con los resultados beneficiosos obtenidos con la inmunoterapia frente a otros tipos de terapia. Dado el carácter multicéntrico del estudio, tras hacer la debida selección que cumpliera los debidos requisitos, reunieron un total de 210 casos con TRSD diagnosticados entre 1 de julio de 2019 y 1 de junio de 2023, de edades entre 10 y 30 años, y una cohorte control de 119 personas con SD sin TRSD, en el mismo periodo y edad.
Las neuroimágenes sometidas al estudio correspondieron a las denominadas (en terminología propia de estas técnicas): imágenes potenciadas en T1, imágenes potenciadas en T2, imágenes en T2 en las que se anula la señal proveniente del líquido cefalorraquídeo (T2/FLAIR), e imágenes potenciadas en susceptibilidad (SWI).
Las anomalías T1 estructurales en la cohorte con TRSD fueron menos frecuentes (3%, 6/210) que en la cohorte control (27%, 33/119) (p < 0,001, OR: 0,08, 95%, CI: 0,03-0,19). En total, 74 personas (35%) con SD + TRSD mostraron anomalías de imágenes T2/FLAIR y/o SWI frente a 14 personas (12%) con sólo SD (p < 0,001, OR:0,08, 95%CI: 2,18-7,63). Las anomalías en las señales de sólo T2/FLAIR fueron similares en los dos grupos pero las anomalías en señales SWI fueron más frecuentes en individuos con SD + TRSD (51/210, 24%) que en la cohorte control (5/119, 4%) (p < 0,001, OR: 7,31, 95%CI: 2,83-18,90).
Las anomalías de señales T2/FLAIR estaban localizadas de manera difusa pero la mayoría se encontraban en los lóbulos frontales (40%, 12/30) y parietales (37%. 11/30). Las anomalías en las señales SWI estaban localizadas casi exclusivamente en los ganglios basales bilaterales (96%, 49/51): núcleo lentiforme (100%), globus pallidus (75%, 38/51), putamen (24%, 12/51) y núcleo caudado (12%, 6/51).
Si bien la tasa en conjunto de anomalías de neuroimagen no fue significativamente diferente en los grupos con y sin TRSD, hubo marcadas diferencias entre ellos en cuanto a los tipos de anomalía. Concretamente, la presencia de anomalías de imágenes T/2FLAIR y SWI fueron mucho más frecuentes en el grupo con TRSD, mientras que las estructurales (T1) lo fueron en el grupo sin TRSD. En cuanto a la posible asociación entre el tipo de anomalías y la probabilidad de respuesta al tratamiento, la presencia de anomalías T2/FLAI y/o SWI mostraron una probabilidad ocho veces mayor de respuesta beneficiosa a la inmunoterapia en quienes las mostraban que en quienes no las mostraban. Mientras que la ausencia de esas concretas anomalías se asociaba con una mayor tasa de respuesta beneficiosa a las benzodiazepinas, antipsicóticos y terapia electroconvulsiva.
La mayor diferencia entre las dos cohortes se vio en las anomalías tipo SWI, las cuales están estrechamente correlacionadas con la enfermedad autoinmune y la catatonía, tan frecuentes en las personas con TRSD. Es posible que ello refleje el potencial papel de una activación crónica autoinmune. Desde una perspectiva clínica, es lógica la asociación observada entre las anomalías de imagen SWI en los ganglios basales y la presencia de catatonía, ya que los ganglios basales constituyen un centro cerebral que tanto influye en la generación y/o regulación del movimiento.
En resumen, las personas con TRSD tienen una mayor prevalencia (respecto a la anteriormente descrita) de anomalías de neuroimagen, si se compara con la población con solo SD, de la misma edad y sexo. Pero es cierto que, en conjunto, la mayoría de los individuos con TRSD no muestran anomalías de neuroimagen. Si las muestran, especialmente las T2/FLAI y/o SWI, tienen una mayor probabilidad de responder a la inmunoterapia.
Comentario: Un aspecto muy positivo de este trabajo es el hecho de haber podido reunir una muestra tan alta de personas con el trastorno de regresión en el síndrome de Down, que han tenido que recibir complejas exploraciones para poder ser diagnosticadas, y además han sido expuestas a las complejas técnicas de neuroimagen. Esto sólo se consigue con una disciplinada organización, verdaderamente ejemplar, bien descrita en nuestro Cuaderno de Actualidad nº 6 (v. https://www.down21.org/libros-online/Boletines-Down21/El-trastorno-de-regresion-en-el-sindrome-de-down-6.pdf).
Los resultados obtenidos más bien son un punto de partida a la hora de esclarecer la patogenia de este trastorno. La aparición de neuroimágenes sospechosas de avalar la patología clínicamente detectada es claramente minoritaria, si bien algunas de ellas y su ubicación en el cerebro, como las SWI, aparecen como más relevantes y orientativas a la hora de pensar en la etiopatogenia y seleccionar la terapéutica.
Furkan Erdogan, Ayla Güven. (2022). Is there a secular trend regarding puberty in children with Down syndrome? Frontiers in Endocrinology. 13.1001985. doi: 10.3389/fendo.2022.1001985.
El objetivo de este estudio fue determinar si el desarrollo de la pubertad en los niños con síndrome de Down (SD) difiere del que se describe en los niños de la población general, y del descrito en estudios anteriores en niños con SD. Se examinaron de manera retrospectiva los historiales médicos de niños con SD y se obtuvieron los datos relativos a sus medidas antropométricas y su edad de comienzo de las etapas de la pubertad y de la menarquia. Se compararon los datos sobre la edad de comienzo de la pubertad, los procesos relativos a la pubertad y la edad de la menarquia con los de sus pares sin SD y con los datos publicados previamente sobre los niños con SD.
De los 140 individuos con SD estudiados en nuestra clínica, constituyeron el grupo de estudio 51 con pubertad analizada. La media de edad del comienzo de la pubertad fue de 10,3 ± 1,0 años en nuestro grupo (10,0 ± 0,8 años en las niñas, 10,6 ± 1,2 años en los niños). Se apreció obesidad en el 46 % de las niñas al tiempo de la pubertad. La edad de la menarquia en las niñas con SD fue 11,8 ± 0,7 años. Esta edad fue significativamente más temprana que la de las niñas de la población general. Pero el desarrollo mamario fue algo más tardío y tardó más en alcanzarla etapa V. En los niños con SD, sólo las edades a las que se alcanzó el volumen testicular de la etapa V de Tanner fueron mayores que las observadas en los niños de la población general. Su comienzo fue similar pero su duración fue mayor. En tres de los casos se apreció pubertad precoz. Hubo hipotiroidismo en 36 (70 %).
Comentario: Los datos ofrecidos por este estudio no son novedosos. Su valor estriba en el cuidado por analizar y mostrar con minuciosidad el desarrollo de los niños con SD, como indicador del interés y dedicación que esta población va despertando en países de diferentes culturas. Si se sigue de cerca la evolución mundial en la investigación sobre el síndrome de Down en los últimos años, especialmente de carácter clínico, es fácil constatar su internacionalización a la vista del creciente número de trabajos realizados en países de los que apenas o nunca se publicaba ningún estudio.